Il ruolo chiave della biologia per la personalizzazione delle cure.
Di cosa si occupa la Commissione Studi Biologici e come collabora con le altre commissioni FIL?
La Commissione Studi Biologici (CSB) di FIL è nata dalla intuizione della sempre maggiore importanza che la biologia e la malattia minima residua[1] (MRD) avrebbero acquisito nel guidare le scelte terapeutiche dei linfomi, da parte del Prof. Gianluca Gaidano e del Prof. Marco Ladetto, i precedenti Presidenti di Commissione, che rappresentano per me e per tutta la CSB un importante punto di riferimento.
La Commissione, che coordino da 3 anni con onore e anche con molto piacere per lo spirito di squadra che la anima, è costituita da un gruppo di ricercatori italiani che si propongono di sviluppare progetti di ricerca biologica nel contesto dei protocolli clinici di FIL, allo scopo di identificare marcatori biologici utili per la diagnosi, la prognosi e la modulazione della terapia dei pazienti. Quindi, una ricerca con valenza traslazionale.
Una gran parte del lavoro di ricerca è svolta dal FIL MRD network, una rete di 4 laboratori italiani (Torino, Pisa, Roma, Aviano), dedicati allo studio della MRD con metodiche molecolari convenzionali ed innovative nel sangue venoso periferico e sangue midollare nel linfoma follicolare e nel linfoma mantellare.
Altri filoni di ricerca sono rappresentati dallo studio di mutazioni geniche e alterazioni cromosomiche delle cellule tumorali, del microambiente mediante l’analisi di “firme” di espressione genica, di farmacogenomica, cioè di varianti genetiche del paziente in grado di influenzare il metabolismo dei farmaci, e ancora dall’utilizzo di strumenti bioinformatici per la gestione di “big data”.
Un eccellente esempio di collaborazione fruttuosa ed integrazione delle diverse competenze scientifiche della Commissione è rappresentato dagli studi biologici condotti nel contesto del protocollo MCL0208, studio sul trattamento del linfoma mantellare, che hanno dato vita a numerose pubblicazioni.
Ad oggi, la Commissione ha condotto lo studio della MRD e di altri aspetti biologici in 4 protocolli FIL sul linfoma follicolare, 1 sul linfoma diffuso a grandi cellule, 2 sul linfoma mantellare, 1 sulla malattia di Waldenström[2].
Per sua natura, la Commissione interagisce fortemente con le altre operanti in FIL, allo scopo di identificare aspetti biologici da sviluppare nei protocolli clinici proposti in ciascuna di esse e fornire supporto biologico-scientifico per l’ideazione e la stesura dei protocolli stessi.
In particolare, è cruciale l’interazione con la Commissione Patologi, con cui abbiamo iniziato a sviluppare progetti di ricerca condivisi, in cui vengono studiate in maniera integrata le cellule linfomatose nel tessuto linfonodale, nel sangue periferico e midollare.
Quanto sono importanti gli studi biologici per la gestione clinica dei linfomi?
In generale, le terapie utilizzate per i linfomi si basano su cicli standard di chemioterapia, anticorpi monoclonali, radioterapia e in certi casi sull’impiego di farmaci biologici non chemioterapici (es. immunomodulanti o inibitori di proteine chiave per la vita della cellula tumorale).
Tali approcci sono modulati su parametri prettamente clinici, che non sono sempre in grado di predire con accuratezza il rischio di recidiva del singolo paziente.
Sebbene siano ancora pochi i marcatori biologici che fanno cambiare le attuali scelte terapeutiche, sempre maggiore sarà lo spazio acquisito dalla biologia per migliorare la gestione clinica dei pazienti affetti da linfoma.
Pertanto, questo campo aperto di ricerca è molto appassionante.
Si parla ormai spesso di personalizzazione della cura, qual è il ruolo degli studi biologici per questo obiettivo?
La chiave del successo sempre maggiore nella cura dei linfomi è rappresentata dallo studio della biologia delle cellule tumorali e del sistema immunitario del paziente, dalla conseguente identificazione di marcatori prognostici e predittivi della efficacia delle terapie, comprendenti la MRD, dallo sviluppo di trattamenti modulati sulla stratificazione di rischio del paziente e possibilmente mirati a lesioni molecolari specifiche.
Ad esempio, un obiettivo degli studi biologici è l’identificazione di marcatori specifici che consentano di stratificare i pazienti in categorie di basso ed alto rischio di recidiva.
Nei primi è possibile ridurre o interrompere la terapia, nei secondi intensificarla e/o utilizzare strategie alternative, in altre parole personalizzare le terapie, con conseguente risparmio in termini di impatto sulla qualità di vita dei pazienti, di risorse sanitarie, di farmaci utilizzati.
Nuovi standard di cura potranno, pertanto, essere generati da protocolli clinici guidati dalla biologia.
Al posto dei prelievi di midollo, nuove tipologie di campioni potranno diventare la nuova pratica clinica per i pazienti?
Diversi studi in corso stanno valutando se è possibile sostituire l’aspirato midollare con fonti alternative di materiale biologico (es. plasma o urine) raccolte con procedure meno invasive, per studiare la MRD e le mutazioni geniche come complementari allo studio del tessuto linfonodale.
Da qui la sistematica raccolta di materiale biologico aggiuntivo dai pazienti arruolati nei protocolli FIL.
Come valuta i risultati raggiunti fin qui dalla Commissione e quali sono i suoi obiettivi futuri.
Tra i risultati raggiunti, oltre agli studi condotti finora su molti protocolli FIL, ci tengo a menzionare l’avvenuto ingresso nel 2018 dei 4 laboratori del FIL MRD network nell’EuroMRD consortium, un gruppo internazionale dedicato alla standardizzazione delle metodiche di MRD nelle leucemie e nei linfomi, comprendenti nuovi approcci come la droplet digital PCR e metodiche di sequenziamento di nuova generazione.
Inoltre, è importante sottolineare l’ottenimento di diversi finanziamenti per progetti di ricerca presentati da giovani componenti della Commissione negli ultimi anni.
Gli obiettivi futuri della Commissione dovranno fare i conti con il persistente precariato dei biologi e biotecnologi che si dedicano alla ricerca, nonché con la cronica mancanza di fondi destinati alla ricerca in Italia.
Nel prossimo futuro sono in partenza due trial clinici per il linfoma follicolare avanzato e localizzato che prevedono la raccolta prospettica del materiale linfonodale oltre che del sangue periferico e midollare e del plasma, da cui numerosi aspetti biologici potranno essere approfonditi.
È, inoltre, in via di sviluppo un progetto biologico sui linfomi della “grey-zone”[3], condotto con la Commissione Patologi.
Altri obiettivi della CSB riguardano l’implementazione di software per la tracciabilità dei campioni, l’ottenimento di certificazioni di qualità e la modernizzazione degli approcci di conservazione del materiale biologico da parte dei laboratori coinvolti negli studi FIL, nonché l’applicazione a grant per il reperimento di fondi sempre necessari.
[1] Piccolo numero di cellule cancerose che rimangono nell’organismo durante o dopo il trattamento oncologico.
[2] Forma rara di linfoma non Hodgkin a cellule B, caratterizzata dalla produzione di una componente monoclonale IgM.
[3] Varianti dei linfomi B aggressivi.