Trapianto cellule staminali

Trapianto di cellule staminali: una strada per curare i linfomi

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (CSE) è una procedura molto utilizzata nella terapia dei linfomi, soprattutto in caso di pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea (cioè la prima terapia che viene loro somministrata), detti pazienti refrattari, o in caso di recidiva (o ricaduta) della malattia.
Si parla di trapianto autologo (autotrapianto) quando le CSE vengono prelevate dallo stesso paziente e di trapianto allogenico (allotrapianto) quando le CSE sono prelevate da un donatore sano che è una persona diversa dal paziente ricevente .

Nel caso dei linfomi è frequente l’utilizzo del trapianto autologo, mentre il trapianto allogenico è impiegato in casi selezionati, generalmente dopo fallimento del trapianto autologo.

Nei paragrafi che seguono spieghiamo differenze e procedure.

 

IL TRAPIANTO AUTOLOGO

COSA SONO LE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE (CSE)

Le cellule staminali emopoietiche (CSE) sono i progenitori da cui derivano tutte le cellule del sangue e del sistema immunitario: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, tramite un processo definito emopoiesi.

Cos’è IL TRAPIANTO AUTOLOGO

Il trapianto di CSE autologhe consiste nella reinfusione per via endovenosa di cellule staminali che sono state prelevate al paziente stesso. In condizioni normali, le CSE sono presenti nel sangue in piccolissime quantità, ma attraverso la somministrazione di fattori di crescita granulocitari (Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF) generalmente associati a farmaci chemioterapici cosiddetti “mobilizzanti”, è possibile “spingere” queste cellule fuori dal midollo e farne aumentare enormemente il numero nel sangue periferico (fenomeno della “mobilizzazione”).

QUAL è LO SCOPO DEL TRAPIANTO AUTOLOGO

Ottenere la massima efficacia antitumorale mediante la somministrazione di chemioterapia e/o radioterapia (terapia di condizionamento) a dosi “sovra-massimali” (a dosi, cioè, superiori a quelle normalmente tollerate). Il razionale su cui si basa il trapianto autologo è legato alla spiccata chemiosensibilità di molte neoplasie ematologiche (tra cui i linfomi), che hanno la capacità di rispondere e quindi andare incontro ad eradicazione, dopo somministrazione di dosaggi elevati di chemioterapia. Tuttavia, la somministrazione di tali dosaggi, pur avendo la capacità di eradicare la malattia, è gravata da un’importante tossicità sul midollo osseo. La reinfusione di CSE, precedentemente raccolte e criopreservate (cioè congelate e conservate a bassissima temperatura in azoto liquido), contribuisce alla rigenerazione del midollo osseo, evitandone la distruzione irreversibile.

INDICAZIONI

Il trapianto autologo viene impiegato per curare patologie neoplastiche ematologiche e i tumori solidi, purché siano radio-chemiosensibili. Nella maggior parte dei casi di linfoma, questa procedura viene utilizzata al momento della recidiva di malattia, nei pazienti che rispondono ad una terapia di “salvataggio”, per consolidare la risposta ottenuta e aumentare le probabilità di cura; in alcune forme più aggressive il trapianto autologo può essere utilizzato come parte della terapia di prima linea per ridurre il rischio che la malattia ricada. L’età limite fino a cui è possibile essere sottoposti a tale procedura è cambiata con il miglioramento delle terapie di supporto e la minore tossicità dei farmaci usati durante le varie fasi della patologia. Attualmente un paziente fino ai 70 anni, in condizioni cliniche buone e senza altre importanti patologie, può essere avviato a tale procedura.

COME AVVIENE IL TRAPIANTO

Il trapianto è un trattamento complesso che si articola in diverse fasi.

Raccolta.

Le CSE, mobilizzate dal midollo verso il sangue periferico mediante l’utilizzo di fattori di crescita ± chemioterapia, possono essere riconosciute e conteggiate grazie all’espressione sulla loro superficie del “marcatore” CD34. Quando queste cellule CD34+ raggiungono nel sangue un determinato valore soglia, possono essere raccolte mediante una procedura chiamata leucaferesi. Il paziente viene collegato attraverso due accessi venosi ad una macchina che funziona come un “separatore cellulare” che centrifuga il sangue, raccoglie le cellule staminali e restituisce il resto al paziente Nei pazienti con quantità adeguate di cellule CD34+ circolanti, un’accurata procedura di leucaferesi consente di raccogliere il totale delle cellule staminali necessarie per il trapianto. In altri casi possono essere necessarie più sedute di leucoaferesi. Tuttavia, circa il 25% dei pazienti non è in grado di raggiungere un adeguato numero di CSE CD34+ nel sangue venoso periferico e quindi fallisce il tentativo di raccolta. Negli ultimi anni sono stati immessi sul mercato nuovi farmaci “mobilizzanti” (es. Plerixafor), utili per ottenere un’adeguata raccolta di cellule proprio in questi pazienti noti come “cattivi mobilizzatori”. Solo in una piccola percentuale di pazienti può essere necessario ottenere le cellule staminali ricorrendo all’espianto di midollo osseo ematopoietico direttamente dall’osso del bacino, in anestesia.

Congelamento (criopreservazione).

Una volta raccolte, le CSE vengono congelate in apposite sacche a temperature variabili tra -80 e -196°C, mediante l’utilizzo di un agente “crioprotettivo” (Dimetilsulfossido, DMSO).

Le CSE correttamente criopreservate rimangono integre e vitali sino a 10-15 anni.

Chemioterapia ad alte dosi (condizionamento)

Per ottenere il massimo effetto terapeutico sulla malattia, il paziente, prima del trapianto, viene sottoposto a un trattamento chemioterapico a dosi sovramassimali, la cui durata (da 1 a 8 giorni) varia a seconda del protocollo e del tipo di malattia.

Reinfusione delle CSE (trapianto)

Al termine della terapia di condizionamento, dopo circa 24-48 h, le sacche di CSE vengono scongelate immergendole in un bagno termostatico a 37°C e reinfuse al paziente attraverso un accesso venoso, in modo simile a un’autotrasfusione di sangue. I possibili effetti collaterali nel corso della reinfusione sono vampate di calore, nausea, secchezza delle fauci, sensazione di “cattivo” sapore. In rari casi si possono avere degli effetti collaterali più importanti.

Aplasia post-trapianto e attecchimento.

Il trapianto è seguito da un periodo di aplasia che consiste in un azzeramento dei valori di globuli bianchi, piastrine e globuli rossi. Durante questa fase, di durata variabile, il paziente può avere necessità di trasfusioni di sangue (globuli rossi concentrati, concentrati piastrinici) e può ricevere farmaci antibiotici, antivirali e antifungini per ridurre il rischio di infezioni. L’aplasia midollare termina quando le CSE infuse, in grado da sole di trovare la strada per colonizzare le cavità midollari vuote, cominciano a proliferare, maturano e si differenziano in globuli bianchi, piastrine e globuli rossi.
Alla fase di aplasia segue il cosiddetto “attecchimento”, cioè la fase di recupero ematologico con risalita dei valori dei globuli bianchi e delle piastrine, che si verifica generalmente dopo 10-15 giorni dal trapianto.

RISCHI DEL TRAPIANTO AUTOLOGO

Il trapianto autologo è oggi una procedura relativamente sicura se eseguita in centri specializzati. Il miglioramento della terapia di supporto e della conoscenza dei principali effetti collaterali dei regimi di condizionamento, ha permesso negli ultimi anni di ridurre notevolmente le complicanze e la mortalità legata alla procedura (Transplant Related Mortality, TRM), che è ora non superiore al 2-3%.

Le più comuni complicanze in corso di trapianto autologo sono:

  • caduta dei capelli (90-100%), nella maggior parte dei casi temporanea
  • mucosite (infiammazione delle mucose) di entità variabile, che può interessare la bocca ma anche altri tratti del tubo digerente: esofago (dolore alla deglutizione), stomaco ed intestino (dolori addominali e diarrea). Potrebbe essere necessario ricorrere per alcuni giorni alla somministrazione di analgesici oppiacei e ad alimentazione mediante flebo
  • sterilità
  • danni renali, cardiaci, polmonari, vescicali (cistite emorragica), danni al fegato e al sistema nervoso centrale.
  • rischio di insorgenza di secondi tumori nel corso dei successivi 20 anni (inferiore al 10%).

 

IL TRAPIANTO ALLOGENICO

CHI E’ IL DONATORE

A differenza del trapianto autologo, nel caso del trapianto allogenico il donatore di CSE è una persona diversa dal paziente. La compatibilità tra donatore e ricevente si valuta attraverso la tipizzazione dei geni dell’HLA (Human Leucocyte Antigens). Il donatore può quindi essere: un familiare (fratello o sorella) che condivide con il paziente gli stessi geni HLA (identico); un familiare (genitore o figlio) che condivide con il paziente il 50% dei geni dell’HLA (aploidentico); un volontario adulto che è registrato nelle banche internazionali dei donatori e risulta compatibile con il paziente; più raramente si ricorre al cordone ombelicale, che è ricco di cellule staminali emopoietiche ed è liberamente donato dalle mamme al momento del parto.

COME VENGONO RACCOLTE LE CELLULE STAMINALI DEL DONATORE

Il primo metodo utilizzato per ottenere le CSE prevede di raccogliere direttamente il midollo osseo del donatore volontario attraverso aspirazioni multiple a livello delle ossa del bacino. Più recentemente è stata sviluppata una metodica basata sulla somministrazione per via sottocutanea al donatore di fattori di crescita granulocitari che mobilizzano le CSE dal midollo osseo verso il sangue periferico permettendone la raccolta attraverso una procedura di leucaferesi (del tutto simile a quanto visto sopra per la procedura autologa, ma ovviamente senza l’utilizzo di chemioterapici).

COME AVVIENE IL TRAPIANTO ALLOGENICO

Prima di eseguire il trapianto, il paziente deve essere sottoposto a una terapia definita di condizionamento che è necessaria per mettere il paziente nelle condizioni di ricevere le cellule staminali emopoietiche del donatore. Questa terapia è costituita da una chemioterapia e da una immunoterapia. La chemioterapia serve ad eliminare le cellule presenti nel midollo osseo del paziente (comprese eventuali cellule residue di malattia), mentre l’immunoterapia permette prima che le cellule trapiantate vengano accettate dal paziente e poi che le cellule del sistema immunitario che progressivamente si sviluppano dalle CSE del donatore, imparino ad “accettare” il corpo del ricevente.

E DOPO IL TRAPIANTO CHE SUCCEDE?

Nelle prime settimane, il midollo osseo del paziente viene progressivamente distrutto ad opera della terapia di condizionamento e le cellule trapiantate devono ricostruire un ambiente favorevole in cui crescere e dare origine alle cellule del sangue. Per questo motivo, in modo simile a quanto visto per il trapianto autologo, il paziente avrà necessità di eseguire trasfusioni di globuli rossi e di piastrine e dovrà restare ricoverato in ospedale in apposite stanze che lo proteggano dalle infezioni.

Progressivamente le cellule staminali emopoietiche cresceranno e saranno in grado di fornire al paziente tutti i componenti cellulari del sangue, compreso il sistema immunitario.

Una delle complicanze più diffuse del trapianto allogenico è la cosiddetta “malattia del trapianto contro l’ospite” (GVHD, Graft Versus Host Disease) che si verifica quando il nuovo sistema immunitario del donatore riconosce come “diverse” anche cellule sane appartenenti a organi importanti del paziente (cute, fegato, apparato gastro-intestinale e polmone). Per ridurre il  rischio, il paziente prosegue generalmente per alcuni mesi il trattamento con farmaci che sopprimono il sistema immunitario.

 

Dott.sse Valentina Bozzoli e Federica Cattina
Medici Ematologi
Comitato di Redazione FIL

 

 

Se lo hai trovato interessante... condividilo!

Categorie: Approfondimenti Tutti gli articoli