“Dottoressa, ma perché mi sono ammalato di Linfoma?”
Questa domanda che viene posta innumerevoli volte dai pazienti negli Ambulatori di Ematologia al momento della diagnosi mette molto in difficoltà il medico che deve dare una risposta, poiché per i Linfomi non esiste (salvo per alcune rare eccezioni) un agente esterno responsabile della malattia, come avviene per esempio per il fumo di sigaretta come causa del tumore del polmone.
Cosa sappiamo dell’origine dei linfomi?
A portare all’insorgenza dei Linfomi è la proliferazione anomala dei linfociti all’interno dei linfonodi o della milza o di qualsiasi organo e i meccanismi che portano alla proliferazione di questi linfociti sono alterazioni a livello del DNA che vengono acquisite nel corso della vita dell’individuo. La domanda che sorge spontanea al paziente a questo punto può essere: “Esistono fattori predisponenti l’insorgere di queste alterazioni del DNA?” Sicuramente un deficitario controllo immunologico può favorire questi eventi e questo spiega perché i pazienti più anziani, i pazienti con patologie autoimmuni o con HIV sono più a rischio di sviluppare malattie linfoproliferative. Un’immunodepressione può essere indotta anche dall’esposizione a radiazioni ionizzanti che possono indurre danni sul DNA delle cellule, in particolare di quelle sempre proliferanti come i linfociti. Inoltre, anche uno stato infiammatorio cronico secondario, per esempio, ad obesità o a diabete, non controllato, può concorrere a un ridotto controllo immunologico favorendo l’insorgenza dei Linfomi.
La proliferazione incontrollata dei linfociti all’interno degli organi linfatici può anche essere indotta da infezioni virali croniche come quella da Virus di Ebstein Barr (EBV), da virus dell’Epatite C e da Herpes virus umano 8 (HHV-8) che possono causare specifiche malattie linfoproliferative come il Linfoma B diffuso a grandi cellule EBV positivo, la Granulomatosi Linfomatoide, i linfomi HCV relati o la malattia di Castleman. Inoltre, assolutamente particolare è il caso del linfoma della zona marginale associato alle mucose (MALT) gastriche, che è secondario all’infezione batterica da Helicobacter Pylori a livello della mucosa gastrica, dove la proliferazione incontrollata dei linfociti che causa il linfoma è indotta dall’infezione e una volta trattata l’infezione con la terapia antibiotica specifica anche il linfoma regredisce.
Il ruolo dei geni
A parte questi casi particolari appena citati, per la maggior parte dei Linfomi sappiamo che la causa è l’accumularsi di diverse mutazioni a livello di geni che inducono un vantaggio di proliferazione e di sopravvivenza alle cellule del tumore. Sappiamo che i diversi sottotipi di Linfoma sono caratterizzati da traslocazioni specifiche dei geni (per esempio la Traslocazione 11,14 è alla base del linfoma mantellare e la Traslocazione 14,18 alla base del linfoma follicolare), ma non sappiamo perché alcuni individui sviluppino queste traslocazioni ed altri no.
Un gene particolarmente coinvolto nello sviluppo dei linfomi aggressivi è il gene c-MYC che è un importante regolatore del DNA e della crescita, della divisione e del metabolismo delle cellule sane. Il sottotipo di linfoma caratterizzato dal riarrangiamento di c-myc con bcl-2, un gene regolatore della morte cellulare, prende il nome di Double hit lymphoma e rappresenta una variante particolarmente aggressiva che beneficia di terapie più intensive dello standard.
Le sole mutazioni genetiche sembrano, però, non spiegare completamente la patogenesi dei linfomi e attualmente l’attenzione di molti gruppi di ricerca sulle malattie linfoproliferative è dedicata proprio allo studio del ruolo del microambiente midollare, cioè di tutte le cellule e le strutture vascolari e tissutali presenti a livello del midollo osseo, come possibile cofattore per lo sviluppo dei Linfomi.
La conoscenza sempre più dettagliata dei meccanismi che causano i linfomi è un obiettivo da continuare a perseguire, anche perché comprendere meglio le cause potrebbe aiutare ad individuare cure sempre più mirate e quindi più efficaci per queste patologie.
Dott.ssa Federica Cocito
U.O. Ematologia
Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori – Monza
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