La terapia CAR-T contro i linfomi

La terapia CAR-T contro i linfomi è una immunoterapia cellulare innovativa personalizzata.

L’acronimo Car-T dall’inglese significa Chimeric Antigen Receptor T cell therapies ovvero Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per l’antigene.

I linfociti T del paziente vengono prelevati attraverso una procedura di raccolta delle cellule (linfocitoaferesi) e successivamente vengono geneticamente modificati in laboratorio (ingegnerizzati) in modo da riconoscere le cellule tumorali.

Per la raccolta dei linfociti T, il sangue del paziente deve passare attraverso una macchina, chiamata “separatore cellulare”, che è in grado di separare i linfociti.

Le cellule così raccolte vengono poi inviate in laboratori specifici dove vengono ingegnerizzate attraverso l’inserimento del recettore Car. Questo complesso processo richiede circa 4 settimane di lavorazione e avviene sotto stretti controlli di sterilità e qualità.

Una volta prodotte, le cellule Car-T vengono congelate e inviate al centro che ha in cura il paziente per la somministrazione. Tutta la procedura di infusione avviene in regime di ricovero ospedaliero.

Prima dell’infusione delle CAR-T, il paziente è sottoposto a una chemioterapia cosiddetta linfodepletiva che serve a preparare l’organismo a ricevere le cellule.

Dopo 2 giorni di pausa, le cellule CAR-T vengono infuse in pochi minuti nel paziente, con un procedimento simile a una trasfusione di sangue, dopo adeguato scongelamento. Dopo l’infusione il paziente rimane ricoverato per circa una decina di giorni e viene costantemente monitorato al fine di controllare l’insorgenza di eventuali effetti collaterali.

Le complicanze che possono avvenire precocemente dopo l’infusione sono di tipo immunologico o infettivo e necessitano di riconoscimento e trattamento tempestivo.

Gli eventi avversi, anche gravi, che possono insorgere sono:

• Sindrome da rilascio di citochine (CRS): la CRS è caratterizzata dalla possibile comparsa di febbre, abbassamento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca, brividi e riduzione dell’ossigeno nel sangue ed è dovuta all’intensa risposta infiammatoria che si sviluppa in seguito all’attivazione delle cellule CAR-T nell’organismo. È stata osservata in una percentuale variabile tra il 58% e il 93% dei pazienti e, nella maggior parte dei casi, si manifesta entro 7-14 giorni dalla somministrazione della terapia. Il 12-47% dei pazienti ha presentato una CRS grave, che in alcuni casi ha richiesto il ricovero in terapia intensiva, e in rari casi è risultata fatale. In caso di CRS grave sono somministrati farmaci specifici per ridurre i livelli di sostanze infiammatorie in circolo (per esempio tocilizumab o cortisonici).

• Reazioni avverse neurologiche: le più comuni osservate sono grave alterazione dello stato di coscienza (encefalopatia), tremore, incapacità di esprimersi o di comprendere informazioni scritte o verbali (afasia), delirio. Nella maggior parte dei casi si presentano entro le 8 settimane successive alla somministrazione della terapia CAR-T contro i linfomi, in una percentuale variabile tra il 21% e il 65% dei pazienti. La durata media di queste alterazioni è stata di 14 giorni, con scomparsa completa dei sintomi nel 98% dei pazienti. Il 13-31% dei pazienti ha presentato reazioni avverse neurologiche gravi (potenzialmente letali).
• Riduzione dei linfociti B e degli anticorpi e citopenia (abbassamento globuli bianchi, globuli rossi e piastrine): l’utilizzo delle terapie CAR-T comporta, insieme alle cellule tumorali, anche la distruzione dei linfociti B (cellule del sistema immunitario responsabili della produzione di anticorpi), con riduzione del livello di anticorpi nel sangue riscontrabile nel 14-47% dei pazienti trattati. In alcuni casi, per raggiungere una concentrazione normale di anticorpi e ridurre il rischio infettivo, è stato necessario sottoporre i pazienti a infusioni periodiche di immunoglobuline umane (anticorpi); nei casi con diminuzione dei globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, anche a lungo termine, può essere necessario l’utilizzo di fattori di crescita e trasfusioni.

La tecnologia CAR-T è stata inizialmente sviluppata negli Stati Uniti, all’Università della Pennsylvania. Il primo trattamento è stato somministrato nel 2012 negli Stati Uniti a una bambina di 7 anni affetta da Leucemia Linfoblastica Acuta che non rispondeva alle terapie classiche.

Le CAR-T sono state sperimentate e attualmente possono essere utilizzate nella leucemia linfoblastica del bambino e giovane adulto, nel linfoma a grandi cellule B e linfoma primitivo del mediastino dell’adulto recidivato o refrattario ad almeno due linee di terapia e nei linfomi mantellari che abbiano ricevuto due linee di terapia comprensive di Ibrutinib, nei casi in cui non ci sono possibilità terapeutiche efficaci con la chemioterapia standard e/o con la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto.

Per il trattamento del linfoma B diffuso a grandi cellule B e del linfoma primitivo del mediastino a cellule B dopo fallimento di due o più linee di terapia sistemica, negli studi clinici si è osservato che:

• il 40-47% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T ha ottenuto una remissione completa del linfoma;
• il 65% dei pazienti che ha ottenuto una remissione completa era ancora libero da malattia a distanza di 12 mesi dall’infusione;
• il 50-60% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T era ancora in vita a un anno dal trattamento.

Per il trattamento del linfoma mantellare recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica che includano un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) negli studi clinici si è osservato che:

• il 68% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T ha ottenuto una remissione completa del linfoma;
• il 24% che ha ricevuto la terapia CAR-T ha ottenuto una remissione parziale del linfoma;

Le terapie CAR-T contro i linfomi che hanno ottenuto l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) nell’Unione Europea sono:

• Kymriah(tisagenlecleucel), autorizzato il 22 agosto 2018
• Yescarta(axicabtagene ciloleucel), autorizzato il 23 agosto 2018
• Tecartus (brexucabtagene autoleucel) autorizzato il 16 dicembre 2020

Esse sono indicate per il trattamento di:

• pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B che non abbiano mai risposto alla chemioterapia, o che siano in recidiva dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche o dopo almeno 2 linee di chemioterapia (Kymriah)
• pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B o DLBCL (Kymriah e Yescarta) già sottoposti ad almeno 2 linee di terapia sistemica
• pazienti con linfoma primitivo del mediastino a cellule B o PMBCL (Yescarta) già sottoposti ad almeno 2 linee di terapia sistemica
• pazienti con linfoma mantellare (Tecartus) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica che includano un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK).

In Italia i primi due prodotti sono stati approvati per uso commerciale da agosto 2019 e hanno ottenuto la rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale da ottobre/dicembre 2019, mentre l’ultimo prodotto ha ottenuto l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio a fine 2020.

Siccome il processo per la produzione e somministrazione delle CAR-T è molto complesso e necessita di un team formato attentamente per il trattamento e il monitoraggio dei pazienti, tale terapia può essere fatta solo in Centri Ematologici di II livello (centri ematologici in cui vengono eseguite sia le terapie standard che protocolli di ricerca che trapianti allogenici e si trovano in ospedali con disponibilità h24 di reparti specialistici e servizi a supporto dell’attività ematologica) destinata a pazienti affetti da linfoma diffuso di grandi cellule, linfoma mantellare, linfoma primitivo del mediastino e  linfoma follicolare.

I centri in cui si possono e potranno effettuare le infusioni di CAR-T sono identificati da AIFA e dalle Regioni e possiedono tutte le autorizzazioni previste per legge.

Sono tuttora in corso studi clinici per l’utilizzo di diversi prodotti CAR-T con applicazione anche in altri tipi di linfoma.